Результаты 5-летнего наблюдения за пациентами с заболеваниями периферичеких артерий после генной терапии

Деев Р.В.^1,2, Плакса И.Л.¹, Бозо И.Я.¹, Мжаванадзе Н.Д.², Сучков И.А.², Червяков Ю.В.³, Староверов И.Н.³, Калинин Р.Е.², Исаев А.А.¹, Матвеев С.А.⁴

В исследование включены пациенты, находившиеся в клиническом исследовании по оценке безопасности и эффективности применения генной терапии при помощи pl-VEGF165 у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей атеросклеротического генеза (ClinicalTrials.gov: NCT03068585). Всего через 5 лет в исследование включено 36 пациентов, получивших геннотерапевтический препарат и 12 больных группы контроля. Пациентам выполнялась регистрация нежелательных явлений, а также оценка дистанции безболевой ходьбы, лодыжечно-плечевого индекса, чрескожно определяемого кислорода. Побочных эффектов, связанных с применением pl-VEGF165 зарегистрировано не было. Различия частоты развития серьезных сердечно-сосудистых событий (pl-VEGF165 5/36 против 2/12 в контроле; P=0,85), онкологических заболеваний (pl-VEGF165 1/36 против 0/12 в контроле; P=0,38) и нарушения зрения (не зафиксировано в обеих группах) за 5-летний период наблюдения не достигли статистической значимости. Сохранность целевой конечности составила 95% в клинической группе и 67% в группе контроля. Показатель ДБХ в клинической группе к концу пятого года увеличился на 288% (с 105,7±16,5 м до 384±39 м). Наибольший прирост ДБХ c 24,3±5,3 м до 378±73,1 м определялся при III стадии заболевания. Также установлена положительная динамика лодыжечно-плечевого индекса и тканевого напряжения кислорода.

Таким образом, применение pl-VEGF165 следует считать безопасным. Терапевтический эффект генной индукции ангиогенеза сохраняется в течение пяти лет, с максимальным приростом к концу 3 года и наиболее выражен у больных с III стадией заболевания.

1. Деев, Р.В. Клинические результаты применения генно-инженерных технологий индукции ангиогенеза в комплексном лечении пациентов с хронической ишемией нижних конечностей / Р.В. Деев, Р.Е. Калинин, Ю.В. Червяков и др. // Вестник национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. — 2011. — Т. 6, № 4. — С. 20-25.

2. Деев, Р.В. Эффективность применения гена VEGF165 в комплексном лечении пациентов с хронической ишемией нижних конечностей 2А-3 стадии / Р.В. Деев, И.Я. Бозо, Н.Д. Мжаванадзе и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2014. — Т. 20, № 2. — С. 38-48.

3. Деев, Р.В. Отдаленные результаты применения pl-VEGF165 при хронической ишемии нижних конечностей вследствие облитерирующего атеросклероза / Р.В. Деев, Р.Е. Калинин, Ю.В. Червяков и др. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. — 2015. — Т. 4. — С. 43-49.

4. Калинин, Р.Е. Эффективность препарата для терапевтического ангиогенеза в комплексном лечении пациентов с сахарным диабетом и критической ишемией нижних конечностей / Р.Е. Калинин, И.А. Сучков, А.С. Пшенников и др. // Казанский медицинский журнал. — 2016. — Т. 97, № 5. — С. 674-680.

5. Калинин, Р.Е. Генная индукция ангиогенеза у неоперабельных пациентов с атеросклерозом и сахарным диабетом / Р.Е. Калинин, И.А. Сучков, Р.В. Деев и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2018. — Т. 24, — № 2. — С. 33-39.

6. Национальные рекомендации по ведению пациентов с патологией артерий нижних конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2013. — Т. 19, № 2 (Приложение). — C. 1-67.

7. Червяков, Ю.В. Отдаленные результаты до 3 лет использования непрямых способов реваскуляризации у больных с хронической ишемией нижних конечностей // Ю.В. Червяков, И.Н. Староверов, А.В. Борисов и др. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. — 2015. — Т. 147, № 2. — С. 84-88.

8. Червяков, Ю.В. Пятилетние результаты лечения больных хронической ишемией нижних конечностей с использованием генной терапией // Ю.В. Червяков, И.Н. Староверов, О.Н. Власенко и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2016. — Т. 22, № 4. — С. 38-45.

9. Юдин, М.А. Оценка системного распределения и ангиогеннного эффекта pl-VEGF165 в модели ишемии конечностей / М.А. Юдин, И.Л. Плакса, Н,Д. Мжаванадзе и др. // Патология кровообращения и кардиохирургия. — 2015. — Т. 19, № 2-4. — С. 33-42.

10. Cooke, J.P. Modulating the Vascular Response to Limb Ischemia / J.P. Cooke, D.W. Losordo // Angiogenic and Cell Therapies Circ. Res. — 2015. — V. 116. — P. 1561-1578.

11. Efficacy and Safety of AMG0001 in Subjects With Critical Limb Ischemia (AGILITY). NCT02144610.

12. Deev, R. pCMV-vegf165 intramuscular gene transfer is an effective method of treatment for patients with chronic lower limb ischemia / R. Deev, I. Bozo, N. Mzhavanadze et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. — 2015. — V. 20, № 5. — Р. 473-482.

13. Deev, R. Results of an International Postmarketing Surveillance Study of pl-VEGF165 Safety and Efficacy in 210 Patients with Peripheral Arterial Disease / R. Deev, I. Plaksa, I. Bozo, A. Isaev // Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2017. doi: 10,1007/s40256-016-0210-3.

14. Goodney, P.P. National trends in lower extremity bypass surgery, endovascular interventions, and major amputations / P.P. Goodney, A.W. Beck, J. Nagle et al. // J. Vasc. Surg. — 2009. — V. 50, № 1. — Р. 54-60.

15. Goodney, P.P. Relationship between regional spending on vascular care and amputation rate / P.P. Goodney, L.L. Travis, B.S. Brooke et al. // JAMA Surg. — 2014. — V. 149, № 1. — Р. 34–42.

16. Gupta, R. Human Studies of Angiogenic Gene Therapy / R. Gupta, J. Tongers, D.W. Losordo // Circ. Res. — 2009. — V. 105, № 8. — 724–736.

17. Hedman, M. Eight-year safety follow-up of coronary artery disease patients after local intracoronary VEGF gene transfer / M. Hedman, K. Muona, A. Hedman et al. // Gene Therapy. — 2009. — V. 16. — P. 629–634.

18. Morishita, R. Therapeutic angiogenesis induced by human recombinant hepatocyte growth factor in rabbit hind limb ischemia model as cytokine supplement therapy / R. Morishita, S. Nakamura, S. Hayashi et al. // Hypertension. — 1999. — V. 33. — P. 1379—1384.\

19. Muona, K. 10-year safety follow-up in patients with local VEGF gene transfer to ischemic lower limb / K. Muona, K. Mäkinen, M. Hedman et al. // Gene Ther. 2012. — V. 19, № 4. — Р. 392-395.

20. Nikol, S. Therapeutic angiogenesis with intramuscular NV1FGF improves amputation-free survival in patients with critical limb ischemia / S. Nikol, I. Baumgartner, E. Van Belle et al. // Mol. Ther. — 2008. — V. 16. — P. 972— 978.

21. Safety and Efficacy Study Using Gene Therapy for Critical Limb Ischemia. NCT01064440.

22. Yla-Herttuala, S. Angiogenic gene therapy in cardiovascular diseases: dream or vision? / S. Yla-Herttuala, C. Bridges, M.G. Katz et al. European Heart J. — 2017; V. 38, № 18/ — P. 1365-1371.