О роли левосимендана в восстановлении функции гибернированного миокарда у больных ИБС со сниженной контрактильностью сердца при операциях АКШ

Шевченко Ю.Л., Степанова А.С., Гороховатский Ю.И., Вахромеева М.Н.

Цель исследования: изучить влияние периоперационного применения левосимендана на восстановление жизнеспособного миокарда у больных ИБС со значительно сниженной фракцией выброса левого желудочка при реваскуляризации миокарда.

Проведено открытое, проспективное, рандомизированное исследование, включавшее 98 больных. Больные были распределены на две группы. В I группе (n = 55) периоперационно использовали инфузию левосимендана. Введение препарата (нагрузочная доза 12 мкг/кг/мин. в течение 10 мин.) начинали после вводной анестезии и продолжали инфузию на всех этапах операции и в ближайшем послеоперационном периоде. Общее время введения препарата составило 24 часа. Во II группе (n = 43) использовали стандартные препараты для коррекции системы кровообращения. Установлено, что включение левосимендана в комплексную программу кардиопротекции вызывало более быстрое восстановление гибернированного миокарда. Такое предположение основано на том, что у больных I группы использование левосимендана приводило к уменьшению объема гибернации после операции, в сравнении с дооперационным уровнем, на 42%. При этом, во II группе больных, оперированных без использования препарата, процент сокращения объема жизнеспособного миокарда составил 13%. Кроме того, обнаружена отчетливая зависимость состояния насосной функции сердца от гемодинамических влияний левосимендана. Так, у больных I группы выявлено увеличение сердечного индекса с 2,23±0,49 до 2,96±0,52 л./мин./м² (p<0,05), рост минутного объема крови с 4,51±0,99 до 6,04±1,1 л./мин. (p<0,05), снижение давления заклинивания легочного клапана с 13,3±4,6 до 9,8±3,07 мм рт.ст. (p<0,05). Кроме того, левосимендан оказывал отчетливый противоишемический эффект. Это нашло выражение в более низкой концентрации тропонина I у больных I группы, в сравнении с больными II гр., на этапе исследования после операции (I гр. – 2,78±2,31 нг./мл., II гр. – 3,45±4,9 нг./мл., p<0,05). Следует отметить, что одновременно с уменьшением объема гибернированного миокарда, у больных I группы отмечено увеличение фракции выброса левого желудочка с 40% до 49% (p<0,05). Приведенные данные свидетельствуют об улучшении функционального состояния миокарда на фоне профилактики ишемических и реперфузионных нарушений левосименданом. Было замечено, что дополнительное влияние на реализацию протекторных воздействий левосимендана могли оказывать дооперационный объем гибернированного миокарда и полноценность реперфузии. Таким образом, есть определенные основания считать, что кондиционирование миокарда левосименданом улучшало сократимость в зонах реперфузии гибернированного миокарда при операциях коронарного шунтирования у больных с ишемической дисфункцией левого желудочка.

1. Kunst G, Klein AA. Peri-operative anaesthetic myocardial preconditioning and protection – cellular mechanisms and clinical relevance in cardiac anaesthesia. Anaesthesia. 2015; 70(4): 467-482. doi: 10.1111/anae.12975.

2. Lomivorotov VV, Efremov SM, Kirov MY. Low-Cardiac-Output syndrome after cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2017; 31(1): 291-308. doi: 10.1053/j.jvca.2016.05.029.

3. Bridgewater B. Adult Cardiac Surgeons of North West England. Mortality data in adult cardiac surgery for named surgeons: retrospective examination of prospectively collected data on coronary artery surgery and aortic valve replacement. BMJ. 2005; 330(7490): 506-510. doi: 10.1136/bmj. 330.7490.506.

4. Ломиворотов В.В., Еременко А.А., Бобошко В.А. и др. Периоперационное использование левосимендана в кардиохирургии // Патология кровообращения и кардиохирургия. – 2015. – Т.19. – № 2. – С.113-123. doi: 10.21688/1681-3472-2015-2-113-123.

5. Бобошко В.А., Зибарева Е.И., Ломиворотов В.В. Современные и потенциальные возможности применения левосимендана в лечении сердечной недостаточности и септического шока: обзор литературы // Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. – 2023. – №3. – С.122-136. doi: 10.21320/1818-474X-2023-3-122-136.

6. Kunst G. From coronary steal to myocardial, renal, and cerebral protection: more questions than answers in anaesthetic preconditioning? Br J Anaesth. 2014; 112(6): 958-960. doi: 10.1093/bja/aeu007.

7. Lomivorotov VV, Efremov SM, Pokushalov EA, et al. Randomized trial of fish oil infusion to prevent atrial fibrillation after cardiac surgery: data from an implantable continuous cardiac monitor. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2014; 28(5): 1278-1284. doi: 10.1053/j.jvca.2014.02.019.

8. Mebazaa A, Pitsis AA, Rudiger A, et al. Clinical review: practical recommendations on the management of perioperative heart failure in cardiac surgery. Crit Care. 2010; 14(2): 201. doi: 10.1186/cc8153.

9. Laffey JG, Boylan JF, Cheng DC. The systemic inflammatory response to cardiac surgery: implications for the anesthesiologist. Anesthesiology. 2002; 97(1): 215-252. doi: 10.1097/00000542-200207000-00030.

10. Chen JC, Kaul P, Levy JH, et al. Myocardial infarction following coronary artery bypass graft surgery increases healthcare resource utilization. Crit Care Med. 2007; 35(5): 1296-1301. doi: 10.1097/01.CCM.0000262403. 08546.A2.

11. Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, et al. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization [published correction appears in Eur Heart J. 2019; 40(37): 3096. doi: 10.1093/eurheartj/ehz507]. Eur Heart J. 2019; 40(2): 87-165. doi: 10.1093/eurheartj/ehy394.

12. Bax JJ, Poldermans D, Elhendy A, et al. Sensitivity, specificity, and predictive accuracies of various noninvasive techniques for detecting hibernating myocardium. Curr Probl Cardiol. 2001; 26(2): 147-186. doi: 10.1067/ mcd.2001.109973.

13. Romero J, Xue X, Gonzalez W, Garcia MJ. CMR imaging assessing viability in patients with chronic ventricular dysfunction due to coronary artery disease: a meta-analysis of prospective trials. JACC Cardiovasc Imaging. 2012; 5(5): 494-508. doi: 10.1016/j.jcmg.2012.02.009.

14. Panza JA, Ellis AM, Al-Khalidi HR, et al. Myocardial viability and long-term outcomes in ischemic cardiomyopathy. N Engl J Med. 2019; 381(8): 739-748. doi: 10.1056/NEJMoa1807365.

15. Bax JJ, Poldermans D, Elhendy A, et al. Improvement of left ventricular ejection fraction, heart failure symptoms and prognosis after revascularization in patients with chronic coronary artery disease and viable myocardium detected by dobutamine stress echocardiography. J Am Coll Cardiol. 1999; 34(1): 163-169. doi: 10.1016/s0735-1097(99)00157-6.

16. Wolff G, Dimitroulis D, Andreotti F, et al. Survival benefits of invasive versus conservative strategies in heart failure in patients with reduced ejection fraction and coronary artery disease: a meta-analysis. Circ Heart Fail. 2017; 10(1): e003255. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003255.

17. Allman KC, Shaw LJ, Hachamovitch R, et al. Myocardial viability testing and impact of revascularization on prognosis in patients with coronary artery disease and left ventricular dysfunction: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2002; 39(7): 1151-1158. doi: 10.1016/s0735-1097(02)01726-6.

18. Bourque JM, Hasselblad V, Velazquez EJ, et al. Revascularization in patients with coronary artery disease, left ventricular dysfunction, and viability: a meta-analysis. Am Heart J. 2003; 146(4): 621-627. doi: 10.1016/S0002-8703(03)00428-9.

19. Beanlands RS, Nichol G, Huszti E, et al. F-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging-assisted management of patients with severe left ventricular dysfunction and suspected coronary disease: a randomized, controlled trial (PARR-2). J Am Coll Cardiol. 2007; 50(20): 2002-2012. doi: 10.1016/j.jacc.2007.09.006.

20. Cleland JG, Calvert M, Freemantle N, et al. The Heart Failure Revascularisation Trial (HEART). Eur J Heart Fail. 2011; 13(2): 227-233. doi: 10.1093/eurjhf/hfq230.

21. Bonow RO, Maurer G, Lee KL, et al. Myocardial viability and survival in ischemic left ventricular dysfunction. N Engl J Med. 2011; 364(17): 1617-1625. doi: 10.1056/NEJMoa1100358.

22. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure [published correction appears in Eur Heart J. 2021; 42(48): 4901. doi: 10.1093/eurheartj/ehab670]. Eur Heart J. 2021; 42(36): 3599-3726. doi: 10.1093/eurheartj/ehab368.

23. Shah BN, Khattar RS, Senior R. The hibernating myocardium: current concepts, diagnostic dilemmas, and clinical challenges in the post-STICH era. Eur Heart J. 2013; 34(18): 1323-1336. doi: 10.1093/eurheartj/eht018.

24. Garcia MJ, Kwong RY, Scherrer-Crosbie M, et al. State of the Art: Imaging for myocardial viability: a scientific statement from the American Heart Association. Circ Cardiovasc Imaging. 2020; 13(7): e000053. doi: 10.1161/HCI.0000000000000053.

25. Almeida AG, Carpenter JP, Cameli M, et al. Reviewers: This document was reviewed by members of the 2018–2020 EACVI Scientific Documents Committee: chair of the 2018–2020 EACVI Scientific Documents Committee; 2018–2020 EACVI President:. Multimodality imaging of myocardial viability: an expert consensus document from the European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI). Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2021; 22(8): e97-e125. doi: 10.1093/ehjci/jeab053.

26. Шурупова И.В., Ключников И.В., Асланиди И.П. и др. Выявление гибернации в подостром периоде инфаркта миокарда // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. – 2014. – Т.15. – №1. – С.23-32.

27. Вахромеева М.Н., Вахрамеева А.Ю. Радионуклидные методы в оценке эффективности альтернативных технологий реваскуляризации миокарда // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н. И. Пирогова. – 2008. – Т.3. – №1. – С.100-105.

28. Landoni G, Lomivorotov VV, Alvaro G, et al. CHEETAH Study Group. Levosimendan for hemodynamic support after cardiac surgery. N Engl J Med. 2017; 376(21): 2021-2031. doi: 10.1056/NEJMoa1616325.

29. Rao V, Ivanov J, Weisel RD, et al. Predictors of low cardiac output syndrome after coronary artery bypass. J Thorac Cardiovasc Surg. 1996; 112(1): 38-51. doi: 10.1016/s0022-5223(96)70176-9.

30. Açil T, Türköz R, Açil M, et al. Value of prolonged QRS duration as a predictor of low cardiac output syndrome in patients with impaired left ventricular systolic function who undergo isolated coronary artery bypass grafting. Am J Cardiol. 2006; 98(10): 1357-1362. doi: 10.1016/j.amjcard.2006.06.031.

31. Yellon DM, Hausenloy DJ. Myocardial reperfusion injury. N Engl J Med. 2007; 357(11): 1121-1135. doi: 10.1056/NEJMra071667.

32. Bolli R, Marbán E. Molecular and cellular mechanisms of myocardial stunning. Physiol Rev. 1999; 79(2): 609-634. doi: 10.1152/physrev. 1999.79.2.609.

33. Яворовский А.Г., Мещеряков А.В. Дисфункция миокарда при кардиохирургических вмешательствах. Руководство по кардиоанестезиологии и интенсивной терапии. Под ред. Бунятяна А.А., Трековой Н.А., Еременко А.А. – М.: Медицинское информационное агентство, 2015. – С.134-181.

34. Лихванцев В.В., Мороз В.В., Гребенчиков О.А., Гороховатский Ю.И. и др. Ишемическое и фармакологическое прекондиционирование (часть 1) // Общая реаниматология. – 2011. – Т.7 – №6. – C.59-65. doi: 10.15360/1813-9779-2011-6-59.

35. De Hert SG, Preckel B, Hollmann MW, Schlack WS. Drugs mediating myocardial protection. Eur J Anaesthesiol. 2009; 26(12): 985-995. doi: 10.1097/EJA.0b013e32832fad8b.

36. Лихванцев В.В., Мороз В.В., Гребенчиков О.А., Гороховатский Ю.И. и др. Ишемическое и фармакологическое прекондиционирование (часть 2) // Общая реаниматология. – 2012. – Т.8 – №1. – C.61-66.

37. Гороховатский Ю.И., Азизова О.А., Гудымович В.Г. Механизмы кардиопротекторного действия севофлурана // Вестник интенсивной терапии. – 2007. – №4. – С.3-13.

38. Papp Z, Agostoni P, Alvarez J, et al. Levosimendan Efficacy and Safety: 20 Years of SIMDAX in Clinical Use. J Cardiovasc Pharmacol. 2020; 76(1): 4-22. doi: 10.1097/FJC.0000000000000859.

39. Putzu A, Clivio S, Belletti A, Cassina T. Perioperative levosimendan in cardiac surgery: A systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Int J Cardiol. 2018; 251: 22-31. doi: 10.1016/j.ijcard.2017.10.077.

40. Papp Z, Édes I, Fruhwald S, et al. Levosimendan: molecular mechanisms and clinical implications: consensus of experts on the mechanisms of action of levosimendan. Int J Cardiol. 2012; 159(2): 82-87. doi: 10.1016/j. ijcard.2011.07.022.

41. Mebazaa A, Pitsis AA, Rudiger A, et al. Clinical review: practical recommendations on the management of perioperative heart failure in cardiac surgery. Crit Care. 2010; 14(2): 201. doi: 10.1186/cc8153.

42. Harrison RW, Hasselblad V, Mehta RH, et al. Effect of levosimendan on survival and adverse events after cardiac surgery: a meta-analysis. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2013; 27(6): 1224-1232. doi: 10.1053/j.jvca. 2013.03.027.

43. Бабаев М.А., Еременко А.А., Дымова О.В. и др. Применение левосимендана при подготовке пациентов с хронической сердечной недостаточностью к кардиохирургическим операциям // Российский кардиологический журнал. – 2017. – №3. – С.59-62. doi: 10.15829/1560-4071-2017-3-59-62.

44. Cholley B, Caruba T, Grosjean S, et al. Effect of levosimendan on low cardiac output syndrome in patients with low ejection fraction undergoing coronary artery bypass grafting with cardiopulmonary bypass: The LICORN randomized clinical trial. JAMA. 2017; 318(6): 548-556. doi: 10.1001/jama.2017.9973.

45. Landoni G, Lomivorotov VV, Alvaro G, et al. Levosimendan for hemodynamic support after cardiac surgery. N Engl J Med. 2017; 376(21): 2021-2031. doi: 10.1056/NEJMoa1616325.

46. Mehta RH, Leimberger JD, van Diepen S, et al. LEVO-CTS Investigators. Levosimendan in patients with left ventricular dysfunction undergoing cardiac surgery. N Engl J Med. 2017; 376(21): 2032-2042. doi: 10.1056/NEJMoa1616218.

47. Guarracino F, Heringlake M, Cholley B, et al. Use of Levosimendan in cardiac surgery: an update after the LEVO-CTS, CHEETAH, and LICORN trials in the light of clinical practice. J Cardiovasc Pharmacol. 2018; 71(1): 1-9. doi: 10.1097/FJC.0000000000000551.

48. Habicher M, Zajonz T, Heringlake M, et al. S3-Leitlinie zur intensivmedizinischen Versorgung herzchirurgischer Patienten : Hämodynamisches Monitoring und Herz-Kreislauf – ein Update. Anaesthesist. 2018; 67(5): 375-379. doi: 10.1007/s00101-018-0433-6.

49. Перуцкий Д.Н., Макеева Т.И., Константинов С.Л. Основные концепции постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. – 2011. – №10(105). – Вып.14. – С.51-59.

50. Farmakis D, Alvarez J, Gal TB, et al. Levosimendan beyond inotropy and acute heart failure: Evidence of pleiotropic effects on the heart and other organs: An expert panel position paper. Int J Cardiol. 2016; 222: 303-312. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.07.202.

51. Кенжаев М.Л., Аляви А.Л., Кенжаев С.Р., и др. Обратимая дисфункция миокарда у больных с острыми формами ишемической болезни сердца // Вестник экстренной медицины. – 2018. – Т.11. – №2. – C.100-104.

52. Kloner RA. Stunned and Hibernating Myocardium: Where Are We Nearly 4 Decades Later? J Am Heart Assoc. 2020; 9(3): e015502. doi: 10.1161/ JAHA.119.015502.

53. Zangrillo A, Biondi-Zoccai G, Mizzi A, et al. Levosimendan reduces cardiac troponin release after cardiac surgery: a meta-analysis of randomized controlled studies. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2009; 23(4): 474-478. doi: 10.1053/j.jvca.2008.11.013.

54. Jiménez-Rivera JJ, Álvarez-Castillo A, Ferrer-Rodríguez J et al. Preconditioning with levosimendan reduces postoperative low cardiac output in moderate-severe systolic dysfunction patients who will undergo elective coronary artery bypass graft surgery: a cost-effective strategy. J Cardiothorac Surg. 2020; 15(1): 108. doi: 10.1186/s13019-020-01140-z.

55. Nieminen MS, Buerke M, Cohen-Solál A, et al. The role of levosimendan in acute heart failure complicating acute coronary syndrome: A review and expert consensus opinion. Int J Cardiol. 2016; 218: 150-157. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.05.009.

56. Рафаели И.Р., Панков А.Н., Савелов Е.А., и др. Применение правой внутренней грудной артерии свободным лоскутом в составе бимаммарного шунтирования // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. – 2018. – Т.11. – №4. – С.26‑30. doi: 10.17116/kardio201811426.

57. Gaudino M, Bakaeen FG, Sandner S, et al. Expert Systematic Review on the Choice of Conduits for Coronary Artery Bypass Grafting: Endorsed by the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) and The Society of Thoracic Surgeons (STS). Ann Thorac Surg. 2023; 116(4): 659-674. doi: 10.1016/j.athoracsur.2023.06.010.

58. Gaudino M, Dangas GD, Angiolillo DJ, et al. American Heart Association Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; Council on Clinical Cardiology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; and Stroke Council. Considerations on the management of acute postoperative ischemia after cardiac surgery: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2023; 148(5): 442-454. doi: 10.1161/CIR.0000000000001154.

59. Баутин А.Е., Карпова Л.И., Маричев А.О. и др. Кардиопротективные эффекты ишемического кондиционирования: современные представления о механизмах, экспериментальные подтверждения, клиническая реализация // Трансляционная медицина. – 2016. – Т.3. – №1. – С.50-62. doi: 10.18705/2311-4495-2016-3-1-50-62.

60. Caricati-Neto A, Errante PR, Menezes-Rodrigues FS. Recent Advances in Pharmacological and Non-Pharmacological Strategies of Cardioprotection. Int J Mol Sci. 2019; 20(16): 4002. doi: 10.3390/ijms20164002.

61. Шляхто Е.В., Нифонтов Е.М., Галагудза М.М. Ограничение ишемического и реперфузионного повреждения миокарда с помощью пре- и посткондиционирования: молекулярные механизмы и мишени для фармакотерапии // Креативная кардиология. – 2007. – Т.2 – №1. – С.75-101.

62. Roth S, Torregroza C, Feige K, et al. Pharmacological conditioning of the heart: an update on experimental developments and clinical implications. Int J Mol Sci. 2021; 22(5): 2519. doi: 10.3390/ijms22052519.

63. Torregroza C, Raupach A, Feige K, et al. Perioperative cardioprotection: general mechanisms and pharmacological approaches. Anesth Analg. 2020; 131(6): 1765-1780. doi: 10.1213/ANE.0000000000005243.